Dave Mustaine byl pro kapelu důležitým článkem. Byl to skladatel, textař a sólový kytarista. V jeho domě při jedné párty dokonce Lars Ulrich roku 1982 ztratil panictví.
Osudným se mu stal démon alkohol, který ho připravil o působnost ve skupině. Měl opustit kapelu kvůli nadměrnému pití. On však tvrdí, že pil stejně jako ostatní členové, jen byl někdy agresivnější.
Následně zakládá thrashmetalovou kapelu Megadeth, původně pojmenovanou jako Fallen Angel (název měl vyjadřovat jeho vlastní pád). V nově založené kapele se však k alkoholu začali přidávat i drogy a Dave se r. 1992 předávkoval. Měl zástavu srdce, ale dostal se z toho; proto se obrátil na křesťanskou víru.
Ačkoliv Dave dlouho dobu cítil vůči Metallice zášť, v pořadu "Behind the Music" prohlásil, že si vyhazov zasloužil. V posledních letech se již Daveova zášť vůči bývalým kolegům vytrácí. Dokonce Metallice nedávno navrhl založení superkapely; James Hetfield však s přijetím nabídky váhá...
Roku 1983 ho v kapele nahradil Kirk Hammet z kapely Exodus.